Axel Touchard

Thèse soutenue le 18 mars 2015

Biodiversité, biochimie et pharmacologie des peptides bioactifs de venins de fourmis Guyanaises

Le projet concerne le développement de méthodes d’investigation des peptides bioactifs composant les venins de fourmis Amazoniennes, et leur application à la caractérisation biochimique et structurale de ces peptides et à la chemotaxonomie des fourmis, ainsi que la corrélation entre la composition et l’activité des venins avec l’éthologie, l’écologie et l’ontogenèse des fourmis étudiées.

Le sujet s’inscrit dans le cadre d‘un programme de recherche collaboratif entre l’UMR EcoFog de Guyane Française et la société VenomeTech sur l’écologie, la biodiversité et l’activité biologique des venins de fourmis Ponerinae.

L’approche méthodologique sera basée sur une analyse multidisciplinaire à l’interface biochimie/biologie, par l’utilisation combinée de techniques de chromatographie, de spectrométrie de masse, de pharmacologie moléculaire, d’études écologiques et comportementales. Ces approches de terrain et de laboratoire seront combinées dans une approche holistique du rôle des venins dans la biologie des fourmis et de l’investigation détaillée de leur composition moléculaire.

Un prolongement du travail concernera l’investigation de la structure spatiale et des propriétés pharmacologiques de ces peptides, dans un objectif de valorisation, pour la découverte de molécules au potentiel thérapeutique innovant. Ce travail s’intègre donc dans des objectifs d’étude et de valorisation de la biodiversité Guyanaise.

Les grandes questions auxquelles cette étude tentera de répondre concernent le rôle des peptides de venins dans la biologie des fourmis, et la compréhension des mécanismes moléculaires qui sous-tendent l’utilisation du venin par les insectes.

I. Le profilage par spectrométrie de masse peut-il être un outil fiable de chemotaxonomie ? La biodiversité des fourmis est immense et l’approche taxonomique classique basée sur la morphologie atteint ses limites. L’utilisation de profils biochimiques de venins de fourmis a montré son utilité et le travail de thèse visera à confirmer les résultats déjà obtenus et à étendre l’application de la méthode à de nombreuses autres espèces. De plus, une corrélation avec des techniques d’analyse génétique comme le « DNA barcoding » sera explorée. La famille des Ponerinae sera l’objet central de l’étude, avec une extension possible à d’autres sous-familles de Formicidae. Cette partie permettra d’apporter de nouveaux outils plus discriminants pour l’étude de la biodiversité.

II. La corrélation de la composition des venins avec l’ontologie, les comportements sociaux, les comportements de prédation et l’écologie des espèces est-elle pertinente ? Les venins diffèrent-ils en composition et en mode d’action en fonction de ces différents paramètres ? L’étude, en échantillonnant diverses espèces et individus, tentera d’apporter une réponse à la question du lien entre composition venin et biologie de l’espèce, ainsi que du rôle des contraintes liées au milieu dans l’évolution de sa composition.

III. Quelle est la diversité structurale des peptides de venins de fourmis ? Il n’existe à ce jour quasiment aucune donnée permettant de répondre à cette question. Seuls quelques peptides ont été identifiés bien que nos premiers résultats montrent la présence de plusieurs centaines de peptides par venin, ainsi que de diverses classes structurales (peptides homo- ou hétéromériques, peptides linéaires, à ponts disulfure, etc.). Au cours de la thèse, la composition biochimique et la nature des peptides de plusieurs espèces de Ponerinae (Pachycondyla spp.) seront étudiés in extenso, en combinant analyse biochimique (chromatographie, spectrométrie de masse, séquençage et structure 3D) et génomique (analyse du transcriptome, banques de cDNA, séquençage à haut débit de nouvelle génération).

IV. Quelle diversité pharmacologique dans les venins de fourmis ? La pharmacologie de ces peptides reste inconnue à ce jour, contrairement à celle des peptides de venins de scorpions, d’araignées ou de cônes. La détermination des séquences de peptides appartenant à diverses classes structurales permettra de synthétiser ces peptides puis d’évaluer leur activité pharmacologique envers diverses familles de récepteurs, en particulier les canaux ioniques, cibles habituelles des toxines. Ces études permettront de comprendre le mode d’action des venins de fourmis, et de comparer celui-ci avec d’autres venins, dans une perspective d’évolution moléculaire.

V. Les peptides de venins de fourmis ont-ils un potentiel comme candidats médicaments ? L’aspect valorisation découlera des études précédentes. Les peptides de synthèses pourront être évalués dans un programme de criblage d’activités pharmacologiques utilisant des cibles d’intérêt pour le développement de nouveaux candidats médicaments, tels que les canaux ioniques ou les Récepteurs Couplés aux Protéines G. La découverte de nouvelles molécules dotées de propriétés agonistes ou antagonistes pour ces récepteurs, choisis pour leur lien avec des pathologies humaines comme la douleur, le cancer ou le diabète, pourra conduire à un développement ultérieur.

L’intérêt sociétal et économique de ce volet du travail est important : la valorisation de la biodiversité Guyanaise est un enjeu important à la fois pour le développement du territoire par des retombées économiques potentielles, ainsi que pour la conservation du patrimoine naturel de la forêt Guyanaise.

L’association unique dans ce domaine d’un laboratoire académique avec une société de biotechnologie constitue un atout majeur, et inscrit le programme dans une démarche partenariale qui est aujourd’hui importante en particulier pour le financement des projets.

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